Schwerpunkt Forschung

Schwerpunkt Forschung -
35 Jahre Fortschritt
und zukünftige Projekte

Foundation for Liver Diseases

Stiftung für Leberkrankheiten

Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM), Hepatologie
Murtenstrasse 35
3008 Bern


Forschung: die letzten 35 Jahre und Ausblick in die Zukunft

 



 

 

 
  • 1970: Einzige Behandlung von Leberkrankheiten: Prednison
  • 2015: Hepatitis A vermeidbar, Hepatitis B vermeid- und behandelbar, Hepatitis C behandelbar, Hämochromatose genetisch erfass- und behandelbar. Die Lebertransplantation ist zum Routineeingriff geworden etc.


Solche Fortschritte in 35 Jahren sind nur durch die Forschung ermöglicht worden. Die medizinische Forschung spielt sich im Wesentlichen auf drei Ebenen statt - alle drei sind an unserem Institut vertreten:

  • Grundlagenforschung
  • Translationelle Forschung
  • Klinische Forschung


Von der Berner Hepatologie gingen immer wieder wichtige Impulse und bahnbrechende Ideen für die Hepatologie aus. Welche von den aktuellen Forschungsgebieten dazu gehören werden, wird die Zukunft zeigen.

 


Krebs und Angiogenese

Ein neuer Tumorsuppressor und eine neue Behandlung mit einem alten Medikament versprechen besseres Verständnis und bessere Behandlung eines tödlichen Krebses.

 

Patienten mit fortgeschrittenem Leberleiden - v.a. wegen hepatitis B oder C - haben ein messbares Risiko, Leberzellkrebs (HCC) zu entwickeln. Die Häufigkeit von HCC nimmt zu: Die Mortalität wegen HCC hat sich in den letzten zehn Jahren praktisch verdoppelt. Unglücklicherweise kann nur eine Minderheit der Patienten geheilt werden. Um dies zu verbessern, braucht es neue Ansätze in der Forschung. Unser Labor fährt dafür auf zwei Schienen:

  • Grundlagenforschung, um die Entstehung von HCC besser zu verstehen
  • Prä- und klinische Studien, um die Behandlung zu verbessern. Dabei fokussieren wir auf der Gefässversorgung des Tumors; dieser Ansatz ist bei anderen Krebsformen sehr vielversprechend und wir haben gezeigt, dass dies auch beim HCC der Fall sein könnte .

In der Grundlagenforschung haben wir ein neues Eiweiss entdeckt. Ist die Menge dieses Eiweisses im HCC nur gering, dann ist die Überlebenschance des Patienten klein. Das Eiweiss ist in den Mitochondrien (den Kraftwerken der Leberzelle) lokalisiert und spielt eine wichtige Rolle im Stoffwechsel eines Bausteins der DNA, Adenosin. Wenn eine Zelle nur wenig von diesem Eiweiss hat, ist sie resistenter gegenüber Stress-Signalen und hat dadurch einen Überlebensvorteil. Wir erforschen die Rolle dieses neuen Tumorsuppressors mittels neuer Technologien (Mikroarrays und Proteomik) und in Tieren, bei denen das entsprechende Gen ausgeschaltet wurde.


Tumour growth in Rat model of HCC

Um neue Behandlungsmethoden zu evaluieren, brauchen wir ein experimentelles Modell des HCC in der Ratte; Tumorwachstum wird mittels MR Bildgebung gemessen. Wir konnten zeigen, dass Medikamente, die schon in der Vorbeugung der Abstossung nach Lebertransplantation eingesetzt werden, das Tumorwachstum hemmen und das Überleben der Tiere verbessern. Dies wird durch eine Hemmung der Gefässversorgung des Tumors erreicht; dadurch wird dieser erstickt (Sauerstoffverlust) und ausgehungert. Die Wirkung dieser Medikamente ist noch stärker, wenn sie mit konventioneller Chemotherapie kombiniert werden. Wir werden diesen Ansatz bald in klinischen Studien am Menschen testen und somit den vielen Patienten, die zurzeit nicht geheilt werden können, hoffentlich eine Chance geben.


See article on tumour growth in a rat model of hepatocellular carcinoma, monitored by magnetic resonance imaging.
Link


DESI - Desorptions Elektrospray Ionisation - entwickelt in Graham Cook 's Labor

Neue Stoffwechselanalysen für die Massenspektronomie in klinischen Laboratorien 

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung, auch NAFLD genannt, umfasst ein Spektrum an Zuständen gutartiger Anreicherungen von Triglyceriden in Hepatozyten (Steatose) bis hin zur Zirrhose im Endstadium und schließlich dem hepatozellulären Karzinom. Die progressive Form der NAFLD ist die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), welche über zusätzliche Merkmale wie aufgeblähte Hepatozyten und parenchymale Entzündung definiert wird. Die frühere Diagnose und Erkennung von NAFLD-Patienten, bei denen ein Risiko besteht, NASH zu entwickeln, ermöglicht eine gezieltere Behandlung. Derzeit stellt die Leberbiopsie den höchsten medizinischen Standard für eine histologisch präzise NASH Diagnose einschließlich Bestimmung des Krankheitsstadiums dar. Bei der Bewertung des Leberbiopsiegewebes fehlen jedoch Surrogatmarker, die für die Unterscheidung zwischen NASH und anderen Lebererkrankungen essentiell wichtig sind. Darüber hinaus bedingt die Heterogenität der Leber, die sich aus verschiedenen Lappenzonen zusammensetzt, eine schwierigere Interpretation der Testergebnisse. Es scheint daher um so wichtiger, die diagnostischen Methoden zu verbessern und molekulardiagnostische Tests durchzuführen, um NAFLD anfälligen Patienten darin unterstützen zu können, dass sie keine NASH entwickeln.

 



Die letzten 10 Jahre einer rasanten Entwicklung der hohen Durchsatzleistungstechnologien lieferten viel Wissen auf dem Gebiet der NAFLD, einschließlich Genomics, Transcriptomics, Proteomics, Metabolomics. Daher können OMICs Signatur-Biomarker für die Diagnose dieser Krankheit in Betracht gezogen werden. Diese Methoden sind jedoch aufgrund ihrer Kosteneffizienz für den klinischen Einsatz nur limitiert verwendbar. Die verfügbare Analyse, die mittels Massenspektrometrie Blut- oder Gewebeproben untersucht, wie dies etwa bei Metabolomics geschieht, stellt gewiss das für den Einsatz im klinischen Umfeld am besten geeignete Instrument dar. Grundsätzlich werden Leberhomogenate, Serum oder Plasma für Metabolomics-Studien verwendet; trotz der Analyse dieser Proben zeigt sich keine Verteilung der Metaboliten Informationen im Lebergewebe.

Kürzlich lieferte eine neue Massenspektrometrie-Bildgebungstechnik (MSI) namens Desorptions Elektrospray-Ionisation (DESI) schnelle Informationen zur Metabolomik von Proteinen, Lipiden und Metaboliten, ohne Gewebe oder Zellmorphologie zu beschädigen. Darüber hinaus führt diese Technik die Analyse der räumlichen Verteilung und Lokalisierung von Metaboliten direkt aus Gewebeproben durch. DESI-MSI ist eine Umgebungsionisationstechnik, die mit einer einfachen Probenvorbereitung direkt auf Gewebeproben angewendet werden kann. Ein einzelner Gewebeschnitt wird im positiven und negativen Ionenmodus abgebildet. In dem Moment, in dem die Tröpfchen des Elektrosprays die Oberfläche des Gewebeschnitts berühren, werden chemische Bestandteile desorbiert und zum Eingang des Massenspektrometers transportiert. Die Ionisierung der desorbierten Moleküle erfolgt über die Ladung, die auf die Tröpfchen übertragen wird. Anschließend werden die Analysen und Metabolomik Daten mit dem Massenspektrometer erstellt. DESI-MSI wurde für die Diagnose von Krebsgewebe in verschiedenen menschlichen Gewebestrukturen entwickelt, hierin eingeschlossen Brust-, Gehirn-, Nieren-, Blasen-, Magen-Darm-, Prostata- und Leberkrebsarten. Bezüglich der Fähigkeit, histologische Gewebeschnitte direkt zu analysieren, hat DESI-MSI daher ein grosses Potenzial, sich zu einem molekularen NASH Diagnose Werkzeug zu entwickeln. Wir beabsichtigen also, Metabolomik- und Bildgebungsdaten zu sammeln, um dadurch Metaboliten in situ und direkt anvisieren zu können. Um die zuverlässige Bildgebungsmethode für die NASH-Diagnose weiter zu erforschen, entwickeln wir eine spezielle DESI-MSI-Analysemethode für Leberschnitte. Anschliessend werden wir die Veränderungen der Metabolomik in Bezug auf NAFLD- und NASH-Mechanismen untersuchen, welche die molekulare Diagnose für nichtalkoholische Lebererkrankungen unterscheiden.


Ein Blick in die Vergangenheit:

Prof. R. Preisig (*26.06.1929, † 23.02.2017) war weltberühmt für seine Forschung über die Gallebildung. Er war auch Mit-Gründer der EASL, der europäischen Gesellschaft zur Erforschung der Leber.

Prof. J. Bircher hat die Behandlung der hepatischen Enzephalopathie mit Laktulose erfunden und die Grundlagen für die Behandlung des Fuchsbandwurms mit Mebendazol gelegt.

Prof. G. Paumgartner hat nicht-operative Behandlungen der Gallensteine in die Medizin eingeführt und in Bern (mit einem seiner Nachfolger als Doktorand) begonnen, die Transportmechanismen, die zur Gallebildung beitragen, zu beschreiben.

Prof. J. Reichen (*23.01.1946, † 25.07.2017) war vor allem bekannt für seine Forschung über den Gallensäurenstoffwechsel und über bestimmte Faktoren der hepatischen Funktion in der Zirrhose.

Prof. B. Lauterburg ist anerkannt für seine Forschung über Antioxidantien und medikamentöse Toxizität.
 

Rückblick auf die Projekte der vergangenen Jahre

Supporting young researchers and Research projects:

Dr. Sheida Moghadamrad, Ph.D. on portal hypertension and angiogenesis (Dr. A De Gottardi).
Her work has been recently published in Hepatology (Impact Factor 11.19) - see article and links


Sheida Moghadamrad and Andrea De Gottardi


Dr. Sheida Moghadamrad was recently awarded the prize Benoit Pochon - 2015.
 

Investment :

MicroScale Thermophoresis (MST) - precise way to quantify biomolecular interactions.


New and efficient technology to measure binding constant for any type of biomolecular interactions, close to native environment.